Als bibliotheek biedt NLM toegang tot wetenschappelijke literatuur. Opname in een NLM-database impliceert geen goedkeuring van of overeenstemming met de inhoud door NLM of de National Institutes of Health.
Meer informatie: PMC Disclaimer | PMC Copyright Notice

Cureus. 2024 mrt 12;16 (3):e56025. doi: 10.7759/cureus.56025
Ivermectine: een veelzijdig medicijn met een potentieel dat verder gaat dan anti-parasitaire therapie
Baneet Kaur 1, Cyril Blavo 2, Mayur S Parmar 3, ✉
Schrijvers: Alexander Muacevic, John R. Adler
Auteursinformatie
Artikel notities
Informatie over auteursrecht en licenties
PMCID: PMC11008553 PMID: 38606261
Abstract
Ivermectine werd voor het eerst ontdekt in de jaren 1970 door de Japanse microbioloog Satoshi Omura en de Ierse parasitoloog William C. Campbell. Ivermectine is de afgelopen 50 jaar een veelzijdig geneesmiddel geworden. Ivermectine is een derivaat van avermectine dat oorspronkelijk werd gebruikt om parasitaire infecties te behandelen.

Opkomende literatuur heeft gesuggereerd dat zijn rol verder gaat dan dit en kan helpen bij de behandeling van ontstekingsaandoeningen, virale infecties en kankers. De anti-parasitaire, ontstekingsremmende, antivirale en antikankereffecten van Ivermectine werden onderzocht. Het traditionele werkingsmechanisme bij parasitaire ziekten, zoals schurft en malaria, berust op het vermogen om te interfereren met de glutamaat-gated chloridekanalen in ongewervelde dieren en het gebrek aan P-glycoproteïne in veel parasieten.

Meer recent is ontdekt dat het vermogen van ivermectine om de nucleaire factor kappa-lichte kettingversterker van de geactiveerde B (NF-B) -route te blokkeren die de expressie en productie van pro-inflammatoire cytokines moduleert, betrokken is bij zijn rol als een ontstekingsremmend middel om rosacea te behandelen. Ivermectine is ook geëvalueerd voor de behandeling van infecties veroorzaakt door virussen, zoals SARS-CoV-2 en adenovirussen, door remming van het transport van virale eiwitten en door te werken op de interface van het importeren.

Er is ook gesuggereerd dat ivermectine de proliferatie van tumorgene cellen kan remmen via verschillende routes die leiden tot het beheer van bepaalde kankers. De beoordeling was gericht op het evalueren van de veelzijdige effecten en potentiële klinische toepassingen buiten het traditionele gebruik als anthelmintisch middel.

Trefwoorden: nucleaire factor kappa-lichte keten versterker van geactiveerde b-cellen (nf-b), malaria, anti-kanker, anti-virale, anti-inflammatoire, anti-parasitaire, ivermectine

Inleiding en achtergrond
Sinds de ontdekking in de jaren 1970 door de Japanse microbioloog Satoshi Omura en de Ierse parasitoloog William C. Campbell, is ivermectine een veelzijdig geneesmiddel geworden. Hoewel het bekend staat om zijn gebruik in verschillende klinische omgevingen, heeft het ook een diepgaande humanitaire impact gehad en miljoenen mensen behandeld, met name de meest verarmde wereldwijd [1]. Ivermectine is een afgeleide van avermectine en is een macrocyclische lactonverbinding.

De avermectines worden geïsoleerd uit de bodembacterie Streptomyces avermitilis [2]. Sinds de oprichting heeft ivermectine een revolutie teweeggebracht in de behandeling en controle van verschillende parasitaire infecties.

Ivermectine werd in 1981 in de handel gebracht door het in de VS gevestigde farmaceutische bedrijf Merck Sharp and Dohme (MSD) voor gebruik in de diergeneeskunde [1]. Na de succesvolle toepassing als een krachtig anthelmintisch middel bij dieren, werd ivermectine door wetenschappers erkend voor zijn potentieel tegen een vergelijkbare menselijke ziekteverwekker, Onchocerca volvulus.

Het medicijn werd vervolgens ontwikkeld en getest op zijn antiparasitaire effecten bij mensen in een reeks klinische onderzoeken [3-8]. Deze inspanningen culmineerden in de goedkeuring van ivermectine voor menselijk gebruik, het markeren van de introductie voor therapeutisch gebruik bij de mens in de late jaren 1980 [1,3]. Ivermectine werd voor het eerst gebruikt voor de behandeling van onchocerciasis, algemeen bekend als rivierblindheid, en is geëvolueerd als een middel bij uitstek voor een breed scala aan parasitaire infecties.

Het werkingsmechanisme van ivermectine is gebaseerd op zijn vermogen om de glutamaat-gated chloridekanalen (GluCls) selectief te remmen bij nanomolaire concentraties in ongewervelde dieren [9-13]. Deze kanalen worden niet uitgedrukt in gewervelde dieren [2]. Remming van deze kanalen beïnvloedt voeding, beweeglijkheid en voortplanting [2].

Bij hogere concentraties kan ivermectine interageren met verschillende receptoren in zowel ongewervelde dieren als gewervelde dieren, waaronder gamma-aminoboterzuur, glycine, histamine en nicotine acetylcholine receptoren [2]. Door zijn effecten bij hoge en lage concentraties, induceert ivermectine de dood van parasitaire middelen. Bij mensen en andere gewervelde dieren oefent het P-glycoproteïne (P-gp), ook bekend als het multiresistentie-eiwit 1 (MDR1), een beschermend effect uit [14,15]. Het wordt uitgedrukt in de bloed-hersenbarrière en werkt als een uitvloeipomp, die ivermectine uit het centrale zenuwstelsel (CZS) shunt [15].

Bij sommige dieren, zoals honden en paarden, kan de afwezigheid van P-gp leiden tot toxiciteit, met manifestaties van slaperigheid, coma en zelfs de dood [2].

Orale ivermectine is de enige goedgekeurde toedieningsweg voor menselijk gebruik; onlangs is echter aangetoond dat het topisch effectief is [16-18]. Het heeft een goed ingeburgerd veiligheidsprofiel bij volwassenen met een significant laag aantal bijwerkingen [19]. Een uitzondering hierop is het goed gedocumenteerde risico bij de behandeling van loiasis en onchocerciasis, waarbij de dood van hoge belastingen van microfilaria kan leiden tot ernstige encefalopathie [19].

Ondanks deze zorgen is er literatuur die de veiligheid ervan bij jonge kinderen documenteert [2]. Er is echter nog steeds een gebrek aan ondersteuning in de literatuur met betrekking tot de veiligheid ervan bij zwangere vrouwen, dus het gebruik ervan is onverstandig in deze populatie.

Tegenwoordig wordt ivermectine gebruikt voor de behandeling van een breed scala aan nematode-infecties bij de mens, waaronder onchocerciasis, strongyloidiasis, loiasis, ascariasis, filariasis, cutane larva migrans, gnathostomiasis en trichuriasis, en geleedpotige infestaties veroorzaakt door sarcopen, Demodex en pediculosis [1]. Ivermectine wordt momenteel geëvalueerd en onder uitgebreide studie in klinische proeven voor het potentiële gebruik ervan bij de behandeling van door muggen overgedragen parasitaire infecties en als een aanvullende strategie voor reductie door massale toediening van geneesmiddelen [20-24]. Hoewel de antiparasitaire effecten goed gedocumenteerd zijn, is de ontstekingsremmende activiteit van ivermectine onlangs ontdekt [25]. Dit volgt op de goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de Europese Unie voor de behandeling van rosacea.

Opkomende literatuur benadrukt het potentiële gebruik van ivermectine als een veelbelovende kandidaat voor antikankertherapie [26-29]. Verschillende studies hebben de antivirale activiteit tegen een breed scala aan virussen aangepakt, wat leidt tot de exploratie voor gebruik bij de behandeling van SARS-CoV-2 tijdens de meest recente wereldwijde pandemie [30].

Het gebied van de geneeskunde is voortdurend in ontwikkeling en het is belangrijk om ons begrip van geneesmiddelenfarmacologie en de mogelijke toepassingen ervan te blijven bijwerken. Ivermectine, dat traditioneel wordt gebruikt als een anthelmintisch middel, heeft een reeks effecten die verder gaan dan het oorspronkelijke antiparasitaire gebruik.

Dit overzichtsartikel was gericht op het evalueren van de veelzijdige effecten van de behandeling met ivermectine en het onderzoeken van de mogelijke klinische toepassing ervan voor andere ziekten. Gezien het toenemende bewijs van de breedspectrumactiviteit van ivermectine, is het tijdig en noodzakelijk om deze uitgebreide beoordeling uit te voeren, wat mogelijk leidt tot effectievere en veelzijdigere therapeutische strategieën in de toekomst.

Review
In tabel 1 vatten we het geautoriseerde en aanbevolen gebruik van ivermectine door de FDA en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), evenals de onderzoeksstatus voor verschillende aandoeningen.

Tabel 1. Ivermectine, een veelzijdig geneesmiddel.
Vat de door de FDA goedgekeurde en onderzoeksstatus van ivermectine voor verschillende aandoeningen. Houd er rekening mee dat deze informatie alleen voor informatieve doeleinden is en geen medisch advies vormt. Raadpleeg altijd een zorgverlener voor eventuele vragen of opmerkingen. Ook is er onderzoek gaande, dus het is belangrijk om op de hoogte te blijven van de laatste ontwikkelingen.

FDA, Amerikaanse Food and Drug Administration; WHO, Wereldgezondheidsorganisatie

Therapeutische indicaties FDA-goedgekeurde onderzoek Keynotes
Parasitaire infecties
Intestinale strongyloidiasis (veroorzaakt door Strongyloides stercoralis) ✔️
Onchocerciasis (rivierblindheid veroorzaakt door Onchocerca volvulus) ✔️ Alleen actief tegen het weefselmicrofilariae van Onchocerca volvulus. Geen activiteit tegen volwassen O. volvulus.
Lymfatische filariasis (veroorzaakt door Wuchereria bancrofti) X ✔️ Belangrijke medicatie (aanbeveling van de WHO) als onderdeel van het regime voor de toediening van massale geneesmiddelen. Ivermectine heeft de voorkeur om lymfatische filariasis te behandelen in gebieden met onchocerciasis.

Voornamelijk in combinatie met andere geneesmiddelen, effectief tegen de circulerende microfilariae van W. bancrofti.
Schurft (veroorzaakt door Sarcoptes scabiei) X ✔️ Medicatie voor schurft staat nu op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de WHO. Ivermectine is niet door de FDA goedgekeurd voor schurft, maar is effectief bij de behandeling van infecties veroorzaakt door S. scabiei (schurft), korst (Noorse) schurft of supergeïnfecteerde schurft. Ivermectine kan oraal of topisch worden toegediend met behulp van een 0,5% lotion voor deze aandoeningen.
Huidaandoeningen
Rosacea (inflammatoire huidaandoening) ✔️ Topische toepassing (product: 1% crème). Effectief voor papels en puisten (sterk klinisch bewijs, maar slechts enigszins effectief voor blozen (zwak klinisch bewijs).

Andere mogelijke toepassingen (onder onderzoek)
COVID-19 (veroorzaakt door SARS-CoV-2) X ✔️ Grootschalige studies tonen niet-overtuigende of negatieve resultaten.
Adenovirussen X ✔️ Onderzoek in een vroeg stadium
Auto-immuunziekten X ✔️ Beperkt en voorlopig onderzoek
Kanker X ✔️ Onderzoek in een vroeg stadium
Openen in een nieuw tabblad
Antiparasitaire activiteit

De introductie van ivermectine als antiparasitair middel in de diergeneeskunde maakte de weg vrij voor het gebruik ervan bij de behandeling van parasitaire infecties bij de mens, wat het eerste gevestigde en bekende gebruik bij de mens was. Ivermectine werd aanvankelijk geïntroduceerd om onchocerciasis te behandelen en is aangetoond dat het met succes infecties onder controle houdt en elimineert door massale toediening van geneesmiddelen [2]. Het heeft indicaties voor gebruik bij een breed scala aan andere parasitaire infecties, waaronder, maar niet beperkt tot, strongyloidiasis, loiasis, ascariasis, filariasis, cutane larva migrans, gnathostomiasis, schurft en pediculose [1]. Ongeveer 250 miljoen mensen gebruiken jaarlijks ivermectine om verschillende parasitaire ziekten te beheersen [16].

Het werkingsmechanisme van ivermectine bij parasieten is afhankelijk van het vermogen om te interfereren met glutamaat-gated chloridekanalen in ongewervelde dieren en het gebrek aan P-gp bij veel parasieten [9-13]. De volgende sectie zal zich richten op het gebruik van ivermectine bij de behandeling van schurft, waar het is geëvalueerd als een eerstelijnsmiddel, en het potentieel ervan als een antimalariamiddel onderzoeken.

Schurft

Schurft is een parasitaire huidplaag veroorzaakt door de mijt Sarcoptes scabiei. Onlangs is opgemerkt dat de incidentie bij mensen toeneemt [31-33]. Zwangere vrouwelijke mijten graven diep in de bovenste laag van de menselijke huid, het stratum corneum, en verblijven daar voor een leven van vier tot zes weken [34,35]. Tijdens deze periode leggen ze eieren die in twee tot drie dagen uitkomen en produceren ze larven die binnen 9 tot 17 dagen rijpen [34,35]. Mannelijke mijten sterven kort daarna, terwijl de aanwezigheid van vrouwelijke mijten symptomen veroorzaakt. Klinische tekenen en symptomen verergeren over het algemeen ’s nachts, waaronder een significant pruritische uitslag die papulair of papulo-esicular is en vaak symmetrisch verdeeld [35]. Veel getroffen gebieden zijn de oksel, interdigitale ruimtes van de handen en voeten, tailles en billen.

Microscopische schurftmijt wordt voornamelijk overgedragen door direct en langdurig huid-op-huidcontact met een geïnfecteerde persoon (Centers for Disease Control and Prevention). Een geïnfecteerde gastheer kan schurft verspreiden, zelfs in afwezigheid van symptomen. Het is van cruciaal belang op te merken dat de besmetting een strikt menselijke overdracht is en dat dieren niet dienen als vectoren voor menselijke schurft.

Eerstelijnstherapie voor schurft is van oudsher actueel permethrine, een synthetisch pyrethrine, hoewel recente rapporten wijzen op de afnemende werkzaamheid van dit eerstelijnsmiddel [36,37]. Permethrin werkt door de natriumkanaalstroom over de neuronale membranen van mijten te verstoren. Deze verstoring leidt tot vertraagde repolarisatie, wat resulteert in verlamming en uiteindelijk de dood van de mijten.

Andere behandelingsopties voor schurft zijn topische crotamiton, benzylbenzoaat, 1% lindaanlotion of 10% zwavel [37]. Orale en actuele ivermectine zijn goedgekeurde behandelingsopties voor schurft [35,38]. De rol van ivermectine tegen schurft is gebaseerd op het werkingsmechanisme als een antiparasitair middel dat selectief glutamaat-gated chloridekanalen (GluCls) remt bij lagere concentraties in parasieten. Door de remming van deze kanalen worden functies zoals voeding, beweeglijkheid en voortplanting beïnvloed door de parasieten en kunnen ze tot de dood leiden.

Een systematische review en meta-analyse uit 2018, uitgevoerd door Dhana et al., vond dat orale ivermectine minder effectief was dan 5% actueel permethrine [39]. De auteurs meldden dat de combinatietherapie bestaande uit orale ivermectine en topische permethrine veilig is en zelfs de werkzaamheid van elk middel kan verbeteren.

De auteurs merkten ook op dat topische ivermectine een vergelijkbaar werkzaamheidsprofiel kan hebben als actueel permethrine, maar aanvullende overtuigende studies moeten nog worden uitgevoerd. Het gebruik van orale ivermectine moet verder worden onderzocht, met name bij resistentiebehandeling tegen actuele permethrine of nalevingsproblemen.

Orale ivermectine, topische ivermectine en 5% permethrine werden goed verdragen en geassocieerd met lage faalpercentages voor de behandeling [39]. Orale ivermectine werd vergeleken met topische 1% lindaanlotion, een organochloride insecticide, in een onderzoek uit 2012 uitgevoerd door Mohebbipour et al. Met het interval van één week bleek dat een enkele dosis orale ivermectine even effectief was als tweemaal de toepassing van 1% lindaanlotion [40]. Echter, twee doses ivermectine bleken superieur te zijn aan 1% lindaanlotion bij de follow-up van vier weken.

Deze studies tonen het potentieel van orale en topische ivermectine voor effectieve schurft behandeling. Met name, aangezien ivermectine het enige orale middel is dat momenteel beschikbaar is voor de behandeling van schurft, waar er kostenproblemen zijn, gebrek aan verlangen om topische middelen te gebruiken, slechte naleving van topische middelen of weerstand tegen eerstelijnstherapieën zoals permethrine, kan ivermectine een redelijke keuze zijn voor de behandeling van schurft.

Malaria

Er is een groeiende belangstelling voor het potentiële gebruik van ivermectine voor malariabestrijding. Malaria is een fatale parasitaire ziekte die wordt overgedragen door de beet van een geïnfecteerde vrouwelijke Anopheles-mug [41]. Van de vijf soorten Plasmodium die verantwoordelijk zijn voor malaria, wordt Plasmodium falciparum beschouwd als de meest dodelijke / overheersende [41]. Patiënten melden vaak symptomen zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijn, zweten en malaise en kunnen tekenen van geelzucht vertonen. Ernstige malaria kan leiden tot orgaanfalen.

De behandeling omvat gewoonlijk antimalariamiddelen, zoals op chloroquine of op artemisinine gebaseerde combinatietherapieën (ACT’s) [41].

De potentiële rol van ivermectine in het beheer van malaria is door middel van vectorcontrole en -overdracht. De sleutel tot het beheersen van de infectie is het voorkomen van de overdracht van de mens naar de vector van de Plasmodium-parasiet. De Anopheles-mug vertrouwt op glutamaat-gated chloridekanalen voor sensorische en motorische functie [2]. Omdat ivermectine deze glutamaat-gated chloridekanalen selectief kan remmen, worden deze essentiële functies geremd bij Anopheles-muggen, wat leidt tot de dood [42].

Bij mensen is aangetoond dat orale ivermectine serumconcentraties bereikt die muggen kunnen doden na bloedmaaltijd, waardoor overdracht van de plasmodiumparasiet naar een andere persoon wordt voorkomen [43]. Het veelbelovende effect van ivermectine kan worden vergroot via het sporontocidale effect [43]. Huidige modellering en veldstudies uitgevoerd door Bellinger et al. suggereren dat gelijktijdige toediening van ivermectine en artemisinine combinatietherapieën (ACT’s) effectief kan zijn door zich te richten op mugcidale effecten en malaria-overdracht [43]. De Repeat Ivermectin Mass Drug Administration for Control of Malaria (RIMDAMAL) studie evalueerde de impact van ivermectine op de cumulatieve incidentie van ongecompliceerde malaria [44].

De resultaten toonden een vermindering van de incidentie van ongecompliceerde malaria bij kinderen <5 jaar [44]. De statistische methoden die voor deze analyses worden gebruikt, zijn echter in twijfel getrokken [45,46]. Meer uitgebreide proeven zijn nu aan de gang en aan de gang om meer sluitende gegevens over de rol van ivermectine bij malariabestrijding te verzamelen [47].

Ontstekingsremmende activiteit

De rol van ivermectine als ontstekingsremmend middel is pas onlangs begrepen. Dit is een integraal onderdeel van het gebruik ervan als antihelminthisch middel. Van ivermectine is nu bekend dat het een immunomodulerende rol speelt die ontstekingsreacties bij mensen onderdrukt [48]. Het remt de door liposaccharide (LPS) geïnduceerde cytokineproductie [49]. Tolachtige receptoren op macrofagen herkennen LPS, wat leidt tot sequentiële expressie en secretie van pro-inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor (TNF-), interleukine 6 (IL-6) en integrine-6 [48].

Dit wordt mogelijk gemaakt door het vermogen van ivermectine om de nucleaire factor kappa-lichte ketenversterker van de geactiveerde B (NF-B) -route te blokkeren die de expressie en productie van pro-inflammatoire cytokines moduleert [49]. Dit voorkomt dat tol-achtige receptor 4 een cascade start die leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines.

Er wordt gesuggereerd dat dit werkingsmechanisme verklaart waarom ivermectine nuttig kan zijn in instellingen voor intensive care-afdelingen met verhoogde risico’s op LPS-gemedieerde bacteriële infecties [50]. Ali et al. toonden aan dat verhoogde niveaus van IL-17 in rosacea leidden tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNF door de nucleaire factor kappa-lichtketen versterker van geactiveerde B (NF-B) -route, die opnieuw wordt geremd door ivermectine [51].

Dit voorkomt dat NF-kB IL-17 pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNF produceert. Bovendien is aangetoond dat ivermectine de signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT-3) remt, die verantwoordelijk is voor het opreguleren van pro-inflammatoire markers in macrofagen [50,52]. Het vermogen van ivermectine om de productie van pro-inflammatoire cytokines te moduleren speelt een vitale rol in een breed scala van pathologische aandoeningen.

Rosacea

Rosacea is een chronische, progressieve, inflammatoire huidaandoening. Met een prevalentie van bijna 5,5% is het een aandoening die een grote ziektelast kan veroorzaken, inclusief de impact ervan op het gevoel van eigenwaarde en de kwaliteit van leven van getroffen personen [53]. Rosacea omvat meestal het gezicht en presenteert zich aanvankelijk met terugkerend erytheem, telangiectasie en blozen [53].

Naarmate de ziekte vordert, presenteert het zich met aanhoudend erytheem met papulopustules, folliculaire papels en puisten [54]. Ultraviolette straling, pittig voedsel, stress en alcohol zijn bekende triggers voor deze ziekte [51].

De pathogenese van rosacea, hoewel niet volledig begrepen, wordt als veelzijdig beschouwd. Onder de gepostuleerde significante mechanismen zijn abnormale immuunrespons en neurovasculaire ontregeling [51]. In 2019 bespraken Ali et al. de waarschijnlijkheid van een centrale rol van IL-17 in de pathogenese van rosacea [51]. Deze opkomende theorie is al een doelwit van verschillende huidige therapeutische middelen die worden gebruikt om rosacea te behandelen.

Momenteel is er geen remedie voor rosacea. De meeste goedgekeurde middelen op de markt bieden symptomatische verlichting. Topische metronidazol, azelaïnezuur en ivermectine zijn allemaal goedgekeurd voor rosacea-behandeling [53]. Lage dosis doxycycline en isotretinoïne dragen ook bij aan het beheer van rosacea [54].

Een gepulseerde kleurstoflaser (PDL) is met succes gebruikt om de vasculaire componenten van rosacea te behandelen [55]. Ivermectine speelt een rol bij de behandeling van rosacea door zijn vermogen om ontstekingsmarkers en -reacties te onderdrukken. Door de nucleaire factor kappa-licht-keten versterker van geactiveerde B-cellen (NF-B) -route te remmen, kan ivermectine de cascade van IL-17 voorkomen en de expressie en secretie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNF verminderen [51]. Patiënten met rosacea bleken verhoogde niveaus van Demodex-mijten op hun huid te hebben [56].

Men denkt dat de rol van ivermectine als antiparasitair middel een extra rol speelt bij de behandeling van rosacea door de Demodex-mijtplatatie te verminderen en symptomatische verlichting te bieden [56].

Een systematische review uit 2018 door Ebbelaar et al. vond dat topische ivermectine een effectieve optie was voor de behandeling van papulopustulaire rosacea. Het bleek effectiever te zijn dan actueel metronidazol [18]. Ongeveer twee derde van de patiëntenpopulatie kreeg echter een recidief binnen 36 weken na het staken van de behandeling.

Een andere studie van Osman et al. probeerde de effectiviteit van PDL alleen te bepalen versus in combinatie met 1% topische ivermectine bij de behandeling van rosacea. Na drie maanden follow-up hadden patiënten die de combinatiebehandeling kregen een betere klinische verbetering dan die met alleen PDL-therapie [55]. Het verschil was echter niet statistisch significant. De auteurs concludeerden dat de PDL effectiever kan zijn in combinatie met topische ivermectine 1% [55]. Deze studies tonen het potentieel van ivermectine als een combinatietherapie voor rosacea en de noodzaak om het gebruik van ivermectine voor de behandeling van relapsing rosacea te onderzoeken.

Antivirale activiteit

In het afgelopen decennium heeft veel onderzoek het potentieel van ivermectine als antiviraal middel onderzocht. Van virussen is bekend dat ze het vermogen hebben om zichzelf in de kern te transporteren en de gastheeractiviteit over te nemen. Dit vermogen wordt vaak mogelijk gemaakt door nucleaire invoer van virale eiwitten, zoals importin (IMP) – hetero-dimeer [57]. Ivermectine is een van die middelen waarvan is vastgesteld dat het zich richt op de IMP— en 1-interface door de binding van IM— en min 1 aan verschillende virale eiwitten te remmen [57].

Via dit mechanisme kan ivermectine antivirale effecten hebben op virussen die afhankelijk zijn van deze interface, zoals humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1), dengue (DENV), Zika (ZIKV), West-Nijlvirus (WNV), Venezolaanse equine encefalitisvirus, chikungunya en SARS-CoV-2 (COVID-19) [58]. Bovendien is in sommige onderzoeken aangetoond dat ivermectine een remmer is van virale replicatie [59-62]. Het onderstaande gedeelte zal zich richten op het omstreden gebruik van ivermectine bij het beheer van COVID-19 en de toepassing ervan bij de behandeling van menselijke adenovirussen.

SARS-CoV-2

In de context van de meest recente pandemie kreeg ivermectine aanzienlijke aandacht vanwege de mogelijke therapeutische implicaties bij het beheer van COVID-19. Het werkingsmechanisme bij de behandeling van COVID-19 is gebaseerd op het feit dat ivermectine het transport van virale eiwitten kan remmen via IMP-.1 [57]. Bovendien kan het ontstekingsremmende kenmerk van ivermectine de potentiële impact ervan op infectieuze agentia zoals COVID-19 verklaren. Een cytokinestorm bij ernstige COVID-19 is beschreven, waarbij STAT-3-opregulatie van pro-inflammatoire cytokines [50] betrokken is.

Van ivrmectine is aangetoond dat het STAT-3 remt, dus het kan helpen bij de behandeling van ernstige gevallen van COVID-19. In vitro studies van ivermectine hebben aangetoond dat het SARS-CoV-2 in 48 uur doodt [30]. De remming van SARS-COV-2 door ivermectine in vitro werd geëvalueerd door kwantificering van de virale lading met behulp van real-time PCR [30]. Marques et al. meldden dat er momenteel wereldwijd 81 klinische onderzoeken worden uitgevoerd met betrekking tot het klinische gebruik van ivermectine [30]. Marques et al. noemen een enkele geïsoleerde studie waarin patiënten met de diagnose SARS-CoV-2 die ten minste één dosis ivermectine kregen tijdens ziekenhuisopname, geassocieerd waren met een lagere mortaliteit, met name bij mensen met verhoogde zuurstof- en beademingsbehoeften [30]. Jans et al. citeer een studie in Bangladesh waaruit bleek dat geen van de 115 patiënten die een enkele dosis ivermectine kregen, cardiovasculaire of pulmonale complicaties ontwikkelde, terwijl in 133 controles 9,8% longontsteking ontwikkelde en 1,5% een ischemische beroerte had [58].

Uit dezelfde studie bleek dat patiënten die werden behandeld met ivermectine in korte tijd overgingen naar een COVID-19-negatieve status, met een mediaan van vier dagen in vergelijking met 15 dagen in controles.

Deng et al. voerden echter een meta-analyse uit van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Ze ontdekten dat het gebruik van ivermectine niet geassocieerd was met een vermindering van de virale klaringstijd, ziekenhuisopnameduur, mortaliteitsincidentie of mechanische ventilatie [63].

Deze auteurs noemen de lage tot matige kwaliteit van het bewijs in deze zoektocht en identificeren de noodzaak van verdere onderzoeken om het gebruik van ivermectine bij de behandeling van COVID-19 te verduidelijken. In een recente meta-analyse evalueerden Marcolino et al. 25 gerandomiseerde klinische onderzoeken met in totaal meer dan 6.000 patiënten en ontdekten dat ivermectine het sterfterisico of mechanische ventilatievereisten niet vermindert [64]. Bovendien bleek uit een meta-analyse van 2023 over het gebruik van ivermectine voor profylactische maatregelen na blootstelling bij COVID-19-management dat ivermectine geen beschermend effect op deze populatie had [65].

Deze studie van Hu et al. heeft een plausibel beschermend effect van ivermectine waargenomen in voorbelichte populaties. De auteurs hebben echter gewaarschuwd dat de resultaten van deze studie met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd vanwege de slechte kwaliteit van het bewijs in deze subset van patiënten [65]. Dit suggereert dat verder onderzoek gerechtvaardigd is om deze bevindingen te verifiëren en het potentiële nut van ivermectine in deze context te bepalen.

Hoewel geïsoleerde gerandomiseerde klinische onderzoeken in sommige studies enig voordeel kunnen laten zien, suggereren de meest recente grootschalige en meta-analysestudies dat de rol van ivermectine bij de behandeling van COVID-19 bij mensen niet effectief en niet overtuigend is. De FDA heeft het gebruik van ivermectine voor het voorkomen of behandelen van COVID-19 bij mensen of dieren niet goedgekeurd of goedgekeurd.

Adenovirussen

Van menselijke adenovirussen is algemeen bekend dat ze milde symptomen veroorzaken, maar personen die immuungecompromitteerd of kwetsbaar zijn (zoals de pediatrische populatie) kunnen een ernstige gedissemineerde ziekte ontwikkelen [59]. Een van de uitdagingen is dat er momenteel geen bekend effectief antiviraal middel is om ziekten veroorzaakt door adenovirus te behandelen.

Van adenovirussen is ook bekend dat ze afhankelijk zijn van de importin /1 interface om toegang te krijgen tot de nucleaire envelop [59]. Dit is een methode waarmee ivermectine kan werken met adenovirus. King et al. vonden ook dat ivermectine de menselijke adenovirus C5 (HAdV-C5) vroege gentranscriptie, genoomreplicatie, vroege en late eiwitexpressie en zelfs de productie van infectieuze virale nakomelingen remt [59]. De ivermectine-remming van de totale productie van infectieuze HAdV-C5-nakomelingen was dosisafhankelijk [59].

Ivermectine remde ook genomische replicatie van humaan adenovirus B3 (HAdV-B3), dat is gekoppeld aan verschillende recente uitbraken. Het heeft echter geen invloed op het menselijke adenovirus E4 (HAdV-E4) [59]. King et al. hebben ook bevindingen gemeld van ivermectine die de binding van virale E1A-eiwitten aan IMP- zonder de IMP–“1 interactie te beïnvloeden [59]. Het is belangrijk op te merken dat deze bevindingen in vitro zijn aangetoond.

Het potentieel van ivermectine in het beheer van menselijke adenovirussen en andere virussen staat trouwens nog in de kinderschoenen. De opkomende antivirale mechanismen van ivermectine zijn pas onlangs opgehelderd, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor toekomstige in vivo-onderzoeken naar de werkzaamheid van ivermectine bij de behandeling van virale aandoeningen.

Antikankeractiviteit

De veelzijdigheid van ivermectine blijft zich ontvouwen, met veel onderzoek naar zijn rol als een potentieel medicijn tegen kanker. Er wordt gepostuleerd dat ivermectine de proliferatie van tumorcellen via verschillende routes kan remmen.

Onderzoekers merkten voor het eerst de antikankereffecten van ivermectine op in 2015 door het vermogen om autofagie in kankercellen te induceren [66]. Hoewel autofagie een overlevingsmechanisme kan zijn voor kankercellen waardoor beschadigde organellen worden verwijderd en voedingsstoffen worden gerecycled, is onlangs aangetoond dat autofagie ook kan worden geïnduceerd door middelen die kankercellen onderdrukken [67]. Verschillende werkingsmechanismen die de theorie ondersteunen dat ivermectine apoptose induceert bij bepaalde kankers zijn onlangs voorgesteld [67-70].

De potentiële rollen van ivermectine bij het beheer van verschillende kankers zijn onderzocht. Dit omvat borstkanker, maagkanker, hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom, prostaatkanker, leukemie, baarmoederhalskanker, eierstokkanker, glioblastoom, longkanker, nasofaryngeaal carcinoom en melanoom [26]. Het antikankermechanisme van ivermectine varieert tussen kankers.

Hier wordt het gepostuleerde werkingsmechanisme bij borstkanker en glioblastoom beschreven. Over het algemeen zijn de antikankereffecten van ivermectine beperkt tot de effecten die worden waargenomen in menselijke cellijnen. Aangezien dit een nieuwe horizon is voor de behandeling van ivermectine, is de literatuur die dit geneesmiddel evalueert in klinische onderzoeken bij mensen schaars.

Borstkanker

Borstkanker is de belangrijkste oorzaak van kanker bij vrouwen wereldwijd [26]. Eén studie toonde aan dat na behandeling met ivermectine de proliferatie van borstkankercellen in vitro en in vivo aanzienlijk wordt verminderd [67].

Van ivermectine is aangetoond dat het de Akt / mTOR-route remt, die autofagie in menselijke borstkankercellijnen induceert [26, 67]. Het bevordert de blokkering van de Akt / mTOR-route door ubiquitinatie-gemedieerde degradatie van p-21-geactiveerd kinase (PAK1) [67]. Het richten van PAK1 door ivermectine kan het gebruik ervan bij andere kankers openen, omdat PAK1 nodig is voor groei in meer dan 70% van de menselijke kankers, waaronder pancreas-, colon-, prostaat- en neurofibromatosetumoren naast borstkanker [71].

Triple-negatieve borstkanker, oestrogeen, progesteron en menselijke epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) negatief dragen de ergste prognose van borstkanker, omdat dit de meest agressieve vormen van borstkanker zijn [26]. Er is momenteel geen effectieve therapie bekend om dit subtype van kanker te behandelen.

Van Ivermectine is aangetoond dat het het SIN-3 interactiedomein (SID) nabootst om de interactie tussen SID en de gepaarde helix-2 te blokkeren [72]. Van ivermectine is ook aangetoond dat het de gevoeligheid van triple-negatieve borstkanker voor tamoxifen, een veelgebruikt antikankergeneesmiddel, herstelt door de expressie van het epitheliale-mesenchymale overgangs (EMT) -gerelateerde gen E-cadherin te reguleren [72]. Gezien deze veelbelovende bevindingen, zijn verdere onderzoeken naar de nieuwe werkingsmechanismen van ivermectine bij borstkanker cruciaal. Dit kan de weg vrijmaken voor de toepassing ervan als therapeutisch middel bij de behandeling van borstkanker.

Glioblastoom

Glioblastoom is een van de meest dodelijke soorten cerebrale tumoren, met een mediane overlevingstijd van 14-17 maanden [73]. Van ivermectine is aangetoond dat het de proliferatie van humaan glioblastoomcellen op een dosisafhankelijke manier remt [26]. Ivermectine kan apoptose induceren op een caspase-afhankelijke manier in deze cellen, die gerelateerd is aan de inductie van mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress [69]. Ivermectine remt angiogenese door het induceren van apoptose in de menselijke hersenen microvasculaire endotheelcellen [69].

Hierdoor kan ivermectine tumorangiogenese en metastase voorkomen, wat waardevolle antikankereffecten kunnen zijn. Van ivermectine is ook aangetoond dat het de proliferatie van deze cellen remt door de Akt / mTOR-route te blokkeren [69,74]. Omdat ivermectine echter de bloed-hersenbarrière niet kan passeren, is het mogelijke gebruik ervan beperkt bij de behandeling van humaan glioblastoom.

Conclusies
Ivermectine wordt nu erkend als een veelzijdige therapeutische met een divers potentieel buiten zijn gevestigde antiparasitaire rol. Hoewel de vastgestelde werkzaamheid bij de bestrijding van verschillende parasitaire infecties bij mens en dier belangrijk blijft, gaat het therapeutische gebruik ervan verder dan dat.

De ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen van ivermectine zijn veelbelovend voor het beheer van inflammatoire huidaandoeningen en mogelijk auto-immuunziekten. De veelbelovende antivirale activiteit tegen virussen zoals COVID-19 en adenovirussen, hoewel het verdere rigoureuze klinische validatie vereist, biedt opwindende mogelijkheden.

Bovendien onthult opkomend onderzoek zijn potentieel als een middel tegen kanker, wat antiproliferatieve en proapoptotische effecten in diverse kankercellijnen aantoont. Hoewel deze bevindingen bemoedigend zijn bij het ontrafelen van het multifunctionele therapeutische potentieel van ivermectine, zijn uitgebreide in vivo-studies en klinische onderzoeken cruciaal voor het vertalen van preklinische observaties naar therapeutische voordelen voor mensen.

Het is belangrijk om te benadrukken dat zelfmedicatie of het gebruik van ivermectine buiten de goedgekeurde FDA-indicaties sterk wordt afgeraden. Het is van cruciaal belang om een zorgverlener te raaadplegen voor een passende diagnose en behandeling.

De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.

Bijdragen van de auteur
Concept en ontwerp: Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo

Verwerving, analyse of interpretatie van gegevens: Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo

Kritische beoordeling van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud: Mayur S. Parmar, Baneet Kaur, Cyril Blavo

Supervisie: Mayur S. Parmar, Cyril Blavo

Opstellen van het manuscript: Baneet Kaur

Mei 2025